Se desconoce la fecha exacta de la fundación de Tepejillo, como centro poblacional. Sin embargo, se tiene registros en los archivo de la Audiencia Real de la Nueva España del dia 11 de noviembre de 1655, en que la cacique del lugar Doña María de la Cruz y Terrazas requiere ser amparada " ... en sus tierras...", en "donación". A partir de esta fecha empieza una serie de gestiones que posteriormente realizó este personaje. 

El actual asentamiento de Tepejillo, se remota desde antes del año de 1600, (siglo XVI), ya que una placa colocada en la parte superior de la primera iglesia, construido bajo el mando de los misioneros DOMINICOS, se lee que fue en el año de 1687, cuando fue terminada la obra. Esta fue destruida después haber sufrido el terremoto de 1882. En la nueva iglesia (por cierto quedo inconclusa ya que le faltó terminar una torre) se puede leer otra placa que señala la ternimación de su construcción, teniendo un tiempo de obra cerca de los 20 años (1885 - 1905).

Antes los antiguos Tepejanos vivían en un lugar denominado como XINICAHUA a unos 3 kilómetros, de la nueva población, existen testimonios de esto ya que dentro de las grutas y cuevas se han encontrado artesanías prehispánicas, y muchos restos humanos en su interior.
En Xinicahua, se piensa que fue el primer asentamiento de los primeros tepejanos, ya que segun algunos investigadores indican que el lugar se llamo Santa Ana, Tepejillo. De ahi el nombre de Nuu Cahua.

Como referencia a lo aquí citado, comentaremos que en Tonala (distrito de Huajuapan), se han encontrado también restos humanos en cuevas y grutas. Las grutas en mención son: en el Cerro de Itoqué, esta Cuevas de Los Muertos y Cueva de Las Tumbas, cerca del Boquerón de Tonala. En ambos lugares se han encontrado restos humanos y vasijas de barros y esto es similar a los de Tepejillo por lo que se deducen tres cosas:
Primero. Que en esas cuevas se hacían sacrificios humanos.
Dos. Que los antiguos habitantes de estos lugares usaba esas cuevas como cementerios para sus muertos, y.
Tres. Que los eplices que se dieron en diversas épocas, los indígenas pensaron que había llegado "el juicio" final y desperados se fueron a refugiarse en estos lugares.

Y, una ultima versión, que al saber la llegada del hombre blanco, se refulgieron a esas cavernas para que nos los vieran y así murieron de hambres y sed, ya que se oían rumores de que estos hombre eran malos y mataban a la gente que veían a sus pasos. 

Hacemos la aclaración de que anteriormente Santos Reyes Tepejillo, pertenecia a la filigresia de Tonala y además de que ahí estaba el Convento de Santo Domingo de Gúzman a cargo de los dominicos autores de muchas muchas iglesias y encargados también la envagelizaciones de los mixtecos y es posible que se hayan practicado estos cultos. 

Templos monumentales católicos del período colonial están esparcidos por la Región Mixteca y en Tepejillo también forma parte de este testimonio. Una ruina de un templo catolico, que fue destruido haces unos 200 años debido a los fuertes sismos que se dejan sentir en la region, nos permite ver sus estructuras construidos en el siglo XVI y según las descripciones que tiene en una placa de piedra incrustada en unos de sus torres, que fue en los años de 1687, fecha que se considera la fundación del pueblo. Esta iglesia ya casi existe muy poco de sus retos ya que las autoridades del pueblo no les dieron importancia sobre su valor histórico y arquitectónico y trazaron calles en sus terrenos y con ello tumbaron muchas partes de la misma dejando con ello un olvido y enterrado parte de su gran historia.

La nueva iglesia, construido al estilo de los Misioneros Dominicos (y que en esa época sus centros de operaciones se encontraban en la población de Santo Domingo Tonala, distrito de Huajuapan de León), y que fue construido en el año 1885 y terminado 20 años después (1905), nos permite ver que la población en su mayoría son .

Este templo se encuentra en ruinas, ya que según los investigadores la iglesia dejo de existir después de un sismo que se dio en esa época el por cual se tuvo que hacer una nueva y es la que actualmente cuenta la comunidad de Santos Reyes.